众所周知，将氟代烷基引入杂芳烃通常会对其物理、化学和生物学性质产生显著影响。因此，含氟杂芳烃在药物发现领域引起了越来越多的关注。其中，二氟甲基被认为是良好的亲脂性和代谢稳定的氢键供体。二氟甲基化的杂芳烃，如噻唑烟酸（除草剂）、地拉考昔（抗炎药）已被证明具有显著的生物活性。传统的二氟甲基化杂芳烃合成方法主要包括杂芳香醛的脱氧氟化、苄基C-H键的二氟化、从含二氟甲基的结构单元构建杂芳族体系等。最近，过渡金属协助的杂芳族化合物（卤素、硼酸、锌试剂、重氮盐）的二氟甲基化也取得了许多进展，但是这些方法依然依赖于预功能化的底物。2012年，Baran及其同事报道了自由基介导的杂芳烃与Zn(SO₂CF₂H)₂的直接C-H二氟甲基化（Scheme 1a）。最近，Maruoka和 Nielsen分别报道了使用ArI(OCOCF₂H)₂或CF₂HCO₂H作为二氟甲基源的杂芳烃二氟甲基化反应（Scheme 1b和1c）。然而，这些反应主要集中在含N杂环上（吡啶、吡咯、嘧啶、吡嗪，嘌呤等），而且区域选择性不高。因此，开发含O或S杂芳烃的C-H键区域选择性二氟甲基化具有重要意义。

 

通常，过渡金属协助的C-H官能化首先涉及金属中间体的形成，然后是与亲电或亲核试剂的偶联反应。而过渡金属协助的C-H键二氟甲基化仍未报道（Scheme 1d和1e）。其挑战性在于：（1）缺乏实用的具有亲电性的二氟甲基化试剂；（2）CF₂H^-阴离子的相对不稳定性导致金属中间体与亲核性的二氟甲基化试剂间的转移金属化变得困难。

 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

近日，中国科学院上海有机所卿凤翎研究员课题组首次实现了TMSCF₂H和铜盐原位形成的[CuCF₂H]与杂芳烃的氧化性C-H二氟甲基化反应。该反应可以方便地合成一些自由基反应难以合成的含N、O、S的二氟甲基化杂芳烃，且具有良好的区域选择性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b08135）。

 

首先，作者以5-(4-(叔丁基)苯基)恶唑（1a）为模型底物对二氟甲基化的反应条件进行了优化（Table 1）。当1a与TMSCF₂H（3当量）、t-BuOK（4.5当量）、CuCN（3当量）、PQ（9,10-菲醌，1.8当量）在NMP中室温反应6小时后，可以89%的产率得到目标产物2a（entry 16）。

 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

紧接着，作者考察了恶唑二氟甲基化的范围（Table 2）。烷基、甲氧基、甲硫基、二甲氨基、卤原子、三氟甲基、硝基和氰基等取代基在该反应条件下均可以耐受。另外，带有杂芳环的恶唑（1m-o）也可以良好的产率和优良的化学选择性进行该转化。除芳基取代的恶唑外，烯基和烷基取代的恶唑（1p和1q）也可用于该反应。

 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

作者发现，该氧化性C-H二氟甲基化可延伸至其它杂芳烃，包括噻唑、咪唑、1,3,4-恶二唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、苯并[b]噻吩、吡啶和噻吩（Table 3）。而且CF₂H基团区域选择性地连接到杂芳环中酸性更强的碳上。该方法也适用于生物相关化合物的后期C-H二氟甲基化。例如，将噻苯达唑（杀真菌剂和杀寄生虫剂）衍生物11转化为产物21。此外，Neosalvianen（从丹参中分离的天然产物）类似物12也可发生该氧化二氟甲基化反应，得到化合物22。其他类型的杂芳烃（包括咖啡因、嘧啶和1,3,5-三嗪）仅获得痕量的所需产物。

 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

为了进一步理解反应的范围和限制，作者将该反应与Baran的自由基二氟甲基化反应进行了比较（Scheme 2）。在氧化性C-H二氟甲基化反应条件下，具有几个潜在反应位点的噻唑并[5,4-c]吡啶（23）和5-(喹喔啉-6-基)恶唑（24）的二氟甲基化仅发生在酸性更强的唑环上。而化合物23和24发生自由基二氟甲基化得到产物27和28，其中CF₂H基团连接在与氮原子相邻的较为缺电子的碳上。这些结果清楚地证明了氧化性二氟甲基化和自由基二氟甲基化反应的互补性和正交性。

 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

为了深入了解氧化性C-H二氟甲基化的反应机理，作者用等量的化合物8和29进行竞争反应（Scheme 3a）。8的二氟甲基化仅得到产物18，而酸性较弱的底物29没有观察到转化。该实验结果表明，杂芳烃的酸性C-H键与碱的去质子化对氧化性二氟甲基化至关重要。此外，底物的添加顺序对于该反应至关重要。根据标准程序，TMSCF₂H、1a和PQ必须按顺序加入到t-BuOK和CuCN的混合物中。如果在TMSCF₂H之前加入1a，则仅观察到痕量的2a。这些结果证明反应必须首先产生二氟甲基铜复合物。最后，1a与分离出的(IPR)Cu(CF₂H)进行氧化偶联反应未能得到所需产物2a，可能是因为大体积的IPr配体导致CuCF₂H失活。

 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

基于上述实验结果和文献报道，作者提出了初步的反应机理（Scheme 4）。首先，t-BuOK和CuCN处理TMSCF₂H得到CuCF₂H和Cu(CF₂H)₂^-。然后，杂芳烃发生去质子化和转移金属化得到中间体A。最后，A经PQ氧化和还原消除得到所需产物。

 

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

 

结语：中国科学院上海有机所卿凤翎研究员课题组开发了铜介导的各种杂芳烃的氧化性C-H二氟甲基化，适用底物包括恶唑、噻唑，咪唑、1,3,4-恶二唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、苯并[b]噻吩、吡啶，噻吩和噻唑并[5,4-c]吡啶。该方案提供了一种选择性合成二氟甲基化杂芳烃的新方法。