编者按：很多朋友经常问我这样的问题，览博网最受欢迎的药物中间体有哪些？什么样的中间体值得去开发？我们从一篇文章说起，在这里和大家分享一下我的心得，希望能对各位的工作有所启发。
 

01  小分子药物结构分析——1950-2014

Edon Vitaku 分析了FDA在2014年前批准的小分子药物的结构多样性，取代片段以及含氮杂环的出现频率。在1086个FDA批准的小分子药物中，640种小分子药物含有氮杂环骨架，占比58.93%。

来源：J.Med. Chem. 2014, 54，10257

 

含氮杂环常见于核苷、氨基酸、糖、维生素、生物碱等天然产物中，属于药物化学家们的心头好。在药物分子里引入杂环结构，对于改善药物选择性与利用度、脂溶性与水溶性、分子极性都有很大作用。

Edon Vitaku 指出，在药物分子中高频出现的前25位杂环中，以哌啶，吡啶，哌嗪为前三。

 

来源：J. Med. Chem. 2014, 54，10257

 

02  小分子药物结构分析——2015-2018

以下，我们对2015年以后FDA批准上市的化学小分子药物进行统计分析。从2015年到目前为止，FDA批准的104个小分子药物中，85%以上的含有氮杂环分子，比例升高很大。但是所含高频杂环分子发生一定的变化，前三名分别为吡啶，吡咯烷，咪唑。

 

03  览博网上高频结构的现货中间体

在览博网上对这些高频中间体及其衍生物进行了结构搜索，结果显示，以吡啶，哌啶，吡咯烷结构最为丰富，数据量最大，如下图所示。
 

04  分子结构基本参数

合成化学家往往容易忽视所合成的分子的结构参数，而这些参数对药物化学家来说又十分重要。Pfizer资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基，在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则，一直以来被用于对化合物库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并降低药物研发成本。这个规则在长期的实践过程中，药物化学家们对RO5作出简化与修正，形成“RO5”和“RO3”。

RO5 规则

1.分子量小于500道尔顿；

2.氢键给体 (包括羟基、氨基等)的数量不超过5个；

3.氢键受体的数量不超过10个；

4.脂水分配系数的对数值（logP）在-2到5之间；

5.可旋转键的数量不超过10个；

 

由此可以看出，无论药物化学家采用什么样的规则来设计分子，这些分子参数对他们选用中间体有着重要的参考意义。因而合成化学家在设计产品线时，需要对这些参数做些关注，把基础的化工产品，进行1-2步反应的衍生，就能给药物研发提供丰富可供选择的中间体，加快药物研发，实现产品价值。

 

目前，市场上提供医药中间体的实验室，大多数都是化学合成背景很丰富的化学家组成，对于产品的开发，往往都是以客户需求来定制产品。导致很多新结构在市场上有需求时，没有现货供应。而对于需求的药物化学家来说，都希望在有需求的时候这些产品都有现货。

 

为了减少这种供需的矛盾，如果我们的合成化学家多了解些药物化学家设计分子规则，同时注重这些分子的化学参数(如分子中氢供体数，氢受体数，旋转化学键数等)，分子反应位点，就可以做到提前为药物化学家准备好丰富多样的中间体。